Le gris est parfois la couleur du marketing pharmaceutique

Les laboratoires Pfizer sont poursuivis devant la cour fédérale de Boston par plusieurs plaignants, dont des associations de consommateurs et des compagnies d'assurances de santé, qui accusent l'industriel de la pharmacie d'avoir promu des indications nouvelles de son célèbre anti-épileptique, le Neurontin (gabapentine), sans avoir la preuve de son efficacité et même en dissimulant des éléments en faveur de son inefficience.

Les faits remontent au début des années 2000, époque à laquelle Pfizer développait une stratégie visant à étendre la prescription du Neurontin à d'autres indications que l'épilepsie comme les troubles psychologiques bipolaires (*), le traitement de certaines douleurs ou la prévention de la migraine. Ces prescriptions en dehors de l'indication de référence, auraient rapporté, selon le New York Times, environ 3 milliards de dollars par an et ce jusqu'en 2004, date à partir de laquelle le Neurontin a perdu la protection de son brevet initial et a donc pu être proposé sous une forme générique.

Les experts commis ont déclaré devant la cour fédérale que Pfizer avait développé une tactique consistant à retarder la publication des essais comportant des résultats négatifs, à mélanger les résultats négatifs avec des données positives pour en atténuer l'effet et de façon générale à présenter les résultats de façon flatteuse. Les mêmes experts relèvent que l'industriel a complètement contrôlé l'ensemble des études cliniques, "brouillant en cela les frontières entre science et marketing". Un des experts commis ajoute que parmi les 21 études cliniques consacrées à ces "nouvelles" indications du Neurontin, 5 étaient positives et 16 négatives, et que, de plus, parmi les 5 études positives, 4 avaient été publiées sous forme d'articles alors que seulement 6 des études négatives avaient donné lieu à des articles dont deux sous forme de simples résumés.

Indépendamment des conséquences judiciaires éventuelles de cette affaire, le résultat de ces expertises pose une fois de plus le problème de la littérature scientifique dite "grise", c'est à dire de celle qui est est peu ou pas accessible dans la mesure où elle n'est pas (ou mal) publiée. En effet, d'aucuns peuvent ne pas souhaiter que certaines données soient révélées et ce pour des raisons diverses qui peuvent être commerciales comme cela semble être le cas dans l'affaire concernant Pfizer.
Il ne s'agit pas là d'un phénomène nouveau, mais sa persistance et ses éventuelles conséquences dommageables pour les patients restent préoccupantes. Le biais de publication est devenu perceptible avec le développement des méta-analyses (**), même si cette technique comporte des moyens capables de le déceler. C'est ainsi qu'il a été montré (***) que le fait d'éliminer d'une analyse récapitulative ou méta-analyse, les résultats des essais non publiés majorait l'effet décrit d'environ 15% et qu'éliminer ceux publiés uniquement sous forme de résumés conduisait à une surestimation de plus de 30%.
Le moyen le plus efficace de réduire ce biais est la constitution de registres prospectifs d'essais dans lesquels les démarches de recherche clinique sont systématiquement inventoriées lors de leur mise en place. Ceci permet d'avoir accès aux protocoles d'étude et d'en garder la mémoire même si leurs résultats ne sont jamais publiés. Il existe aujourd'hui de multiples registres nationaux et internationaux, comme en France celui de l'AFSSAPS ou celui du NIH aux USA ; il existe par ailleurs une tentative internationale d'exhaustivité baptisée Current Controlled Trials. En 2004, la décision de l'association internationale des éditeurs de journaux médicaux (ICMJE), de ne publier les résultats que des essais dûment déclarés à un registre officiel est venue renforcer le dispositif qui devrait ainsi devenir une règle internationale intangible, théoriquement capable de lever les doutes qui entachent parfois les résultats issus de la recherche clinique.

(*) Troubles bipolaires : troubles psychologiques caractérisés par la succession de phases hyperactives dites maniaques et de phases dépressives.

(**) Méta-analyse : démarche statistique combinant les résultats de plusieurs études indépendantes, éventuellement contradictoires, portant sur un problème identique; elle permet par l'augmentation du nombre de cas étudiés d'améliorer la précision d'analyse. La méta-analyse permet une analyse plus précise des données par l'augmentation du nombre de cas étudiés et de tirer une conclusion globale.

(***) McAuley L, Ba'Pham, Tugwell P, Moher D. Does inclusion of gray literature influence estimates of intervention effectiveness reported in meta-analysis? Lancet 2000;356:1228-1231.

Le rapport Eurothine

Le projet Eurothine, démarche collaborative internationale initiée par la Commission Européenne en 2004 et formellement achevée en 2007, a pour objectif de mesurer les inégalités de santé en Europe et de dégager des stratégies pour les réduire. L'étude qui a mobilisé plus de 50 chercheurs européens est alimentée d'une part par les données épidémiologiques, sociales, économiques émanant des pays de la communauté contributeurs au projet et d'autre part par les éléments recueillis lors d'interviews de plusieurs dizaines de milliers d'européens répartis dans plus de 20 pays de l'union.

Une partie de ce très important travail de recueil et d'analyse est consacré à la mesure de l'influence des différents types de système de santé sur les inégalités d'état de santé observées et perçues au sein des populations européennes. Pour cette étude particulière, les pays sont répartis suivant 4 catégories socio-politiques : social démocratie, démocratie chrétienne, démocratie libérale et démocraties "tardives " (Espagne et Portugal). Les inégalités d'état de santé sont présentes dans tous les types socio-politiques mais sont plus marquées dans les démocraties dites "tardives", y compris en tenant compte du niveau d'études qui reste un paramètre discriminant majeur dans tous les pays.

Pour ce qui est des différents types de régimes de protection sociale, les pays du sud de l'Europe (Espagne, Portugal, Italie, Grèce) présentent les plus fortes inégalités, sauf pour les patients présentant des maladies chroniques, alors que les pays ayant adopté un système de type "bismarckien" (*), dont la France, ont les plus faibles. Pour ce qui est des autres systèmes, les pays scandinaves sont moins bien placés que les régimes anglo-saxons libéraux ou est-européens, peut-être que parce que l'attente y est plus forte compte tenu d'un niveau sanitaire moyen déjà très élevé.

Enfin les inégalités homme-femme en matière d'état perçu de santé montrent que les femmes sont plus nombreuses que les hommes à décrire leur état de santé comme mauvais ou médiocre dans plusieurs pays, alors que dans d'autres (Belgique, France, Allemagne, Irlande), il n' a pas été trouvé de différences. Il reste difficile de tirer des conclusions définitives de ces études statistiques complexes, mais il semble se dégager un avantage en faveur des systèmes de protection sociale fondés sur la solidarité collective mutualisée comme le réalise le système français d'assurance maladie universelle. Néanmoins, il persiste dans tous les cas des inégalités d'état de santé que les auteurs de ce rapport pensent correctibles sous réserve de décisions politiques fortes portant notamment sur l'éducation et le niveau d'emploi.

(*) Bismarckien : du nom du chancelier Otto von Bismarck (1815-1898) qui mit en place un tel système en Allemagne au XIXième siècle ; se dit d'un système de protection sociale obligatoire s'adressant préférentiellement aux travailleurs dans une logique assurantielle, alimenté par les cotisations prélevées sur les salaires et dont la gestion est confiée aux partenaires sociaux. On lui oppose habituellement les systèmes dits "beveridgiens", du nom d'un économiste anglais William Henry Beveridge (1879-1963), dont l'objectif est d'assurer une protection sociale uniforme minimale à tous les citoyens alimentée par l'impôt.

La démographie des médecins généralistes : il y a pire ailleurs !

Si le dernier choix des étudiants en médecine français reçus à l'examen classant national (ancien internat) a montré un rebond en faveur de la médecine générale, la diminution prévisible du nombre de praticiens généralistes est toutefois loin d'être enrayée. La situation paraît encore pire dans d'autres pays comme par exemple aux USA où la raréfaction des omnipraticiens est patente depuis de nombreuses années.
Ainsi, un article récent publié dans le JAMA (*) rapporte qu'environ un quart des étudiants en médecine américains a choisi en 2007 la médecine interne et que seulement 2% envisagent de l'exercer comme médecin généraliste. Les étudiants interrogés dans cette étude (1177) verbalisent clairement le fait qu'ils ne souhaitent pas s'occuper de personnes âgées présentant des pathologies multiples et complexes même s'ils savent pertinemment que dans l'avenir ce genre de compétences médicales sera hautement nécessaire compte tenu du vieillissement de la population. Ces mêmes étudiants invoquent également la lourdeur du travail administratif, la nécessité d'avoir une grande variété de connaissances et bien sûr la moindre rémunération comparée à celle des spécialistes.
Les auteurs de l'article suggèrent qu'une meilleure formation à la relation médecin malade dans le cadre du développement de techniques comme celles visant à favoriser "l'intelligence émotionnelle" serait de nature à mieux préparer les étudiants à un exercice moins technique et plus relationnel comme le réalise celui de la médecine générale.
Quoiqu'il en soit de multiples études ont montré que la qualité globale des soins diminuait avec la baisse du nombre de praticiens généralistes, certains ajoutant même que cette diminution était d'autant plus forte que le nombre de médecins spécialistes augmentait (Voir dans ce blog Les surprises (!) du Medicare). Il s'agit donc là d'un vrai problème de santé publique qui, sous des formes parfois différentes, n'en concerne pas moins l'ensemble des pays développés.

(*) JAMA : Journal of American Medical Association
Factors Associated With Medical Students' Career Choices Regarding Internal Medicine
Karen E. Hauer & colleagues. JAMA. 2008;300(10):1154-1164

Vers une publication nominative des rémunérations versées par les laboratoires pharmaceutiques...aux USA.

Il y a quelques jours, la presse américaine s'est fait l'écho d'une déclaration du CEO (*) d'Eli Lilly & Company annonçant qu'à partir de l'année prochaine, il allait publier sur internet l'ensemble des rémunérations que sa société verse aux médecins qui assurent des actions de promotion ou de conseil à son profit. Il a ajouté que cette publication comporterait "probablement" le nom des médecins concernés ou des éléments permettant de les identifier ainsi que les raisons de ces rémunérations. Dans la même veine, Merk & Company a fait part d'une intention similaire pour 2009.
Ces "initiatives" sont en partie le résultat d'une forte pression des membres du congrès américain qui ont découvert que d'éminents chercheurs avaient "oublié" de déclarer plusieurs millions de dollars provenant de l'industrie pharmaceutique, ce que les responsables des établissements hospitaliers ou les éditeurs de journaux scientifiques savent depuis longtemps sans pour autant avoir les moyens de le vérifier formellement. Une décision du congrès portant le nom de "Physician Payments Sunshine Act" devrait être prise l'année prochaine obligeant à la publication des rémunérations versés par les industriels. Il est d'ailleurs probable que la seule perspective d'une publication nominative de ces rémunérations dissuade bon nombre de médecins de les accepter.
Les gratifications versées par les industriels prennent deux formes essentielles, les honoraires versés pour des interventions en faveur de leurs produits souvent au décours d'activités dites conviviales et ceux découlant d'une activité de consultant lors de la mise au point d'un nouveau produit ou de la confection d'un essai clinique. Il est évident que ces sommes, parfois très élevées, sont susceptibles de biaiser l'interprétation des résultats des études ou d'influencer les habitudes de prescription.
Aux USA, seuls les états du Minnesota et du Vermont enregistrent systématiquement ces paiements. C'est ainsi que de 1997 à 2005, les industriels ont versé à 5500 médecins, infirmières ou autres soignants du Minnesota 57 millions de dollars auxquels il faut ajouter 40 millions de dollars pour les hôpitaux et les laboratoires de recherche. Dans le Vermont, le marketing industriel a conduit en un an au versement de 2,25 millions de dollars en honoraires, frais de déplacement et autres rémunérations. Environ 20% des médecins de cet état sont destinataires de ces gratifications.

En France, il n'est pas possible d'avoir accès à de tels chiffres dont il n'est pas certain que quiconque en ait une maîtrise consolidée réelle, malgré les dispositions maintenant anciennes qui ont confié à l'ordre des médecins le soin de veiller à la qualité éthique de la relation entre praticiens et industriels de la santé. L'absence de chiffres ne signifie pas l'absence de problème, bien au contraire, et il est hautement probable que tout le monde aurait à gagner à une meilleure lisibilité de ces relations complexes ne serait-ce que pour les faciliter tant il vrai que bon nombre d'avancées médicales et scientifiques sont nées et naîtront de la collaboration entre praticiens, chercheurs et industriels. Pour éviter que ces rapprochements bénéfiques soient entachés de suspicion, il paraît nécessaire de les débarrasser de toute ambiguïté pour respecter pleinement les engagements pris par les soignants vis à vis de leurs concitoyens.

(*) CEO : Chief Executive Officer

Imagerie médicale : comparaisons européennes peu flatteuses pour la France

Parmi les multiples indicateurs établis par les services de la communauté européenne, certains concernent l'état de santé de la population explorée à travers plusieurs paramètres dont la liste a été établie dans le cadre de l'actuel programme communautaire de santé publique. Au titre de l'activité hospitalière, figure le nombre de scanners et d'IRM par million d'habitants. La lecture des tableaux comparatifs, actualisés en 2008 pour les données de 2006, montre que la France est placée en queue de peloton aussi bien pour les scanners que les IRM, avec respectivement des taux de 10 et de 5,3. Elle n'est suivie que par la Hongie, la Pologne ... et le Royaume-Uni pour ce qui concerne les scanners, la Tchéquie, la Hongrie, la Pologne et la Slovaquie pour ce qui est des IRM. Pour mémoire, il existe, toujours pour 1 million d'habitants, près de 40 scanners en Belgique, 30 en Autriche, 26 au Portugal...et 34 aux USA. Pour les IRM, il y a presque deux fois plus d'appareils installés en Espagne qu'en France, trois fois plus en Autriche ou en Suisse, 5 fois plus aux USA.
Comment expliquer que nous nous retrouvions dans cette situation médiocre alors que la France est historiquement un des berceaux majeurs du développement de la radiologie et de son industrie bien que cette dernière ait disparue de l'héxagone depuis bien des années?

Traditionnellement, la France a toujours été particulièrement rétive à la diffusion rapide des nouvelles technologies même quand elles avaient fait l'objet de multiples évaluations préalables à l'étranger. Ce fut le cas dans les années 70 pour les scanners et dans les années 90 pour les IRM. Si ces délais initiaux peuvent être justifiés par une certaine prudence vis à vis de l'innovation, leur durée excessive conduit à la situation actuelle que n'ont que partiellement corrigé les plans d'investissement successifs, Hôpital 2007 et 2012. En fait, le paradigme prévalent était, et reste encore en grande partie, que l'augmentation du nombre d'appareils entraîne mécaniquement une augmentation du nombre d'actes et de ce fait une dérive des coûts pour l'assurance maladie au moins dans le secteur privé commercial. Par ailleurs, au titre des conséquences de l'inquiètude précédente, il est couramment invoqué pour contribuer à expliquer la situation actuelle de l'imagerie médicale en France la responsabilité de procédures administratives tatillonnes nécessaires à la délivrance des autorisations d'installation, ce qui est peu contestable même depuis qu'elles sont devenues de gestion régionale sous l'autorité des ARH (*).
Certes, ces éléments expliquent en partie le retard conséquent qu'a pris la France en matière d'équipements modernes d'imagerie médicale, retard qui comporte de multiples conséquences pour la qualité de prise en charge des patients y compris en termes d'égalité du fait de différences inter-régionales considérables. Ainsi, les délais d'attente pour bénéficier d'un examen par IRM varient, si l'on en croit la publication récente de l'association Image Santé Avenir, regroupant les constructeurs, entre 22 jours en Ile de France ou en Midi-Pyrénées et 71 jours en Lorraine ou 74 jours en Corse.
Pour rester sur ce dernier élément, on peut remarquer que ces délais sont inversement proportionnels à la densité médicale et notamment celle des spécialistes libéraux, cette dernière suivant d'ailleurs fidèlement le nombre d'appareils installés. Ainsi, les délais d'accès à l'IRM les plus courts sont constatés en Ile de France et dans le sud du pays.
En conséquence, on peut raisonnablement avancer que le fait que la France soit un des pays européens présentant le secteur privé commercial le plus développé, notamment en imagerie médicale (75% des praticiens), a participé à la constitution d'un retard d'équipement conséquent par rapport à nos voisins y compris ceux réputés pendant longtemps mal dotés comme l'Espagne.
En effet, il est très probable que cette structure particulière de l'offre de soins ait joué contre le desserrement des indices de population qui au sein de la célèbre carte sanitaire, aujourd'hui en grande partie abolie, ont encadré administrativement pendant de nombreuses années le nombre d'installations possibles dans un bassin de population donné, par peur d'un dérapage des coûts du fait du paiement à l'acte. Mais on peut également faire l'hypothèse que la même structure de rémunération ait plus ou moins délibérément agit dans le même sens, en conservant dans les mains d'un nombre relativement faible de praticiens les moyens d'imagerie.
Quoiqu'il en soit, certains faits sont avérés : d'une part les radiologues sont parmi les médecins spécialistes libéraux ceux qui bénéficient en France des plus hauts revenus et, d'autre part, les difficultés démographiques médicales qui nous attendent, notamment à partir de 2015 vont limiter encore le nombre de radiologues et donc, par construction, d'appareillages.
Ceci revient à dire que la pénurie relative en offre d'imagerie médicale va perdurer en France pendant encore longtemps et que par ailleurs la place originale par rapport aux autres pays européens du secteur privé dans cette offre ne semble pas l'avoir empêché qu'elle soit aujourd'hui insuffisante et mal répartie sur le territoire.

(*) ARH : agence régionale de l'hospitalisation devant devenir prochainement une agence régionale de santé (ARS) en englobant le volet médico-social.

Test biologique prédictif Ovasure (suite)

Dans un précédent message (Polémique autour d'un test de diagnostic précoce en "libre service"), j'avais fait part des réserves émises par la FDA (*) à l'encontre d'un test biologique (OVASURE) censé faciliter le diagnostic précoce des cancers de l'ovaire chez les femmes à risque.
La suite ne s'est pas faite attendre puisque la même FDA a adressé le 29 septembre dernier une lettre de mise en garde à la société Labcorp lui enjoignant instamment de mettre fin à la commercialisation de son test débutée en juin dernier.
Les attendus contenus dans ce courrier révèlent que le refus d'approbation de ce test par la FDA ne repose pas sur sa performance éventuellement discutable mais plutôt sur le fait qu'il n'a pas été mis au point par le laboratoire qui le commercialise. En effet, les tests biologiques diagnostiques ne sont pas contrôlés par la FDA quand c'est le laboratoire lui-même qui a mis au point la technique et qui effectue l'analyse. Dans le cas particulier, ce sont des travaux de recherche effectués au sein de l'université de Yale qui ont permis son élaboration, LabCorp n'ayant semble-t-il qu'un rôle de diffuseur commercial.
Il s'agit là d'un nouvel épisode de la régulation difficile des nombreux tests biologiques prédictifs qui apparaissent au fil du développement de la génomique (**) et de la protéomique (***) . Régulièrement, les industriels souhaitent une mise sur le marché la plus rapide possible compte tenu d'un potentiel de plus-value économique considérable même si la gestion des résultats aussi bien positifs que négatifs soulèvent en fait de multiples problèmes de résolution pratique difficile. En outre, les responsables des laboratoires industriels arguent du fait que si une régulation tatillonne était mise en place, elle ralentirait l'innovation en dégradant le modèle économique. D'ailleurs, le titre LabCorp perdait le même jour 2% au NYSE (****).
Aujourd'hui, plusieurs centaines de laboratoires de par le monde proposent des tests prédictifs pour plus de 1200 pathologies différentes. A titre d'exemple, pratiquement au même moment, une société Islandaise, Decode Genetics, propose un test génomique prédictif du risque de cancer du sein pour le prix de 1625 dollars (!). Ce test est présenté comme prédictif des formes les plus courantes de cancers du sein au-delà des formes familiales liées à la présence d'une mutation des gènes BCRA 1 et 2 qui ne représentent que moins de 5% des cancers du sein.
Quand on interroge le responsable de Decode Genetics sur l'attitude à adopter en cas de test décelant un sur-risque, la réponse est toute trouvée : surveillance rapprochée par IRM mammaire et prise prophylactique de tamoxifène (*****). Pour les autres, surveillance clinique et mammographique habituelle. Pourquoi pas, mais à la condition expresse que les valeurs prédictives, positive et négative, de ce test soient effectives et complètement validées par des études indépendantes, ce qui à ce jour n'est manifestement pas le cas.

Suite au prochain épisode qui ne manquera pas de survenir rapidement.

(*) FDA : Federal Drug Administration

(**) Génomique : étude des gènes , fragments d'acide désoxyribonucléique (ADN) constituant majeur des chromosomes.

(***) Protéomique : étude du protéome c'st à dire de l'ensemble des protéines.

(****) NYSE : New York Stock Exchange, bourse de New York
(*****) Tamoxifène : médicament bloquant les récepteurs aux hormones oestrogènes situés dans les cellules mammaires. Utilisé dans le traitement des cancers du sein.

Les soins découlant d'une erreur médicale ne seront plus remboursés...aux USA.

Un nombre de plus en plus grand d'assureurs américains, y compris le Medicare, ont décidé de ne plus rembourser les soins découlant d'une erreur médicale. Ceci s'accompagne dans plusieurs états de l'interdiction faite aux établissements de facturer à leurs patients les soins qu'ils ont délivrés dans ce cadre, le premier a prendre cette initiative étant le Massachusetts. Cela revient à laisser à la charge de l'établissement, du praticien et de leurs assureurs respectifs, les coûts sanitaires des erreurs médicales indépendamment des conséquences financières de leurs suites contentieuses judiciaires éventuelles.
Des commissions spéciales rassemblant les hôpitaux, les médecins, les assureurs et les associations de consommateurs ont été mises en place dans les états concernés pour définir les conditions susceptibles de déboucher sur la non prise en charge des soins par les systèmes d'assurance de santé.
Pour ce qui est du Massachusetts, 28 situations ont été retenues, toutes considérées comme évitables et comportant des conséquences sérieuses pour le patient et l'établissement concerné. Cette liste, révisable périodiquement, comprend notamment les erreurs chirurgicales grossières comme l'erreur de côté, de patient, de procédure, de matériel laissé en place par inadvertance, mais aussi le décès per ou immédiatement postopératoire pour un patient de score ASA 1 (*). Y figurent également toutes les complications létales ou invalidantes dues à l'administration de produits ou l'utilisation de matériels contaminés. Viennent ensuite les mises en danger de patients comme la remise d'un enfant à une mauvaise personne, les suites létales ou invalidantes de la fugue d'un patient hospitalisé, comme d'ailleurs le suicide ou la tentative de suicide avec séquelles. Certains incidents de soins sont considérés comme exonérant les assureurs de la prise en charge de leurs conséquences sanitaires: erreur médicamenteuse, de la préparation à l'administration en passant bien sûr par la posologie, erreur d'histocompatibilité lors d'une transfusion sanguine, mais aussi accident du travail ou de la délivrance pour une grossesse à faible risque, hyperbilirubinémie néonatale non diagnostiquée, hypoglycémie létale ou avec séquelles, survenue d'escarres de stade 3 ou 4 après l'hospitalisation, manipulation vertébrale vulnérante et enfin erreur de sperme ou d'oeuf lors d'une fécondation artificielle.
Des incidents environnementaux en cours d'hospitalisation sont également listés comme les décès ou séquelles graves survenant après choc électrique, l'erreur de fluide médical, les brûlures, la chute, les accidents dûs à une contention ou à des barrières de lit. Pour finir, des actes qualifiés de "criminels" complètent la liste : usurpation de la qualité de soignant, enlèvement, agression sexuelle, agression physique.
En France, l'assurance maladie n'est pas en mesure de suspendre le remboursement des soins mais peut par contre engager une démarche contentieuse soit dans le cadre de la déclaration faite par le patient pour "accident causé par un tiers" catégorie dans laquelle s'inscrit l'erreur médicale potentielle soit, quand l'erreur médicale a fait l'objet d'un contentieux judiciaire, au moyen d'une action dite subrogatoire visant à récupérer à son profit une partie des indemnités décidées par la justice. Il est sûr que ces procédures sont moins directes que celles en vigueur aux USA dont il faudra toutefois suivre les conditions d'application et les inévitables imperfections qu'elles comportent.

(*) Le score ASA a été mis au point 1941 par la société américaine des anesthésistes (American Society of Anesthesiologists, ASA). Il est utilisé pour exprimer l'état de santé préopératoire d'un patient et pour estimer ainsi le risque anesthésique.